加速in vivo CAR-T转化：免疫系统人源化小鼠模型——打通从概念到临床的必经之路

近年来，CAR-T细胞疗法在血液瘤、部分实体瘤和自身免疫疾病中展现了强大的治疗效果。然而，传统的体外制备CAR-T细胞过程复杂、成本高昂且制备周期长，还可能引发严重毒副作用（如CRS和ICANS）等问题，限制了其广泛应用。体内CAR-T细胞疗法（in vivo CAR-T）被誉为下一代细胞治疗的“明珠”，其核心优势在于无需复杂的体外制备，直接将CAR基因通过病毒或非病毒载体（如脂质纳米颗粒等）将CAR基因直接递送到体内的T细胞中，使其表达嵌合抗原受体。这种方法避免了复杂且昂贵的体外细胞制备过程，大大降低了治疗成本和时间，同时将扩展到更多疾病研究领域，使CAR-T疗法有望变得更加普惠。

体外和体内CAR免疫细胞治疗[1]

在in vivo CAR-T技术走向临床的过程中，动物模型成为了验证治疗安全性与有效性的关键平台。由于人鼠免疫生物学的差异性，传统动物模型无法完全模拟人体内复杂的免疫微环境，导致研究结果与临床实际存在显著差距。

免疫系统人源化（HIS）模型通过将人源造血干细胞（HSC）或外周血单个核细胞(PBMC)移植到重度免疫缺陷的NOG系列小鼠体内，重建出功能性的人类免疫系统，为评估in vivo CAR-T效果提供了理想平台，可以更精准地预测临床效果，加速技术转化。

不同HIS模型的选择建议

• huPBMC模型快速重建人源T/B细胞，是早期发现与筛选的高效研究平台，可有效加速研究进程。
• huHSC模型重建更全面的人源免疫细胞，为进入临床提供最关键的综合验证。

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huPBMC重建模型

机制

huPBMC直接静脉注射到重度免疫缺陷小鼠NOG或NOG-dKO体内重建人源T/B细胞。

特性

1) 造模周期短，成本低，T细胞快速重建且功能活跃；

2) huPBMC-NOG模型会发生GvHD反应，实验窗口期短（4-6周），无法用于长期研究；

3) huPBMC-NOG-dKO模型GvHD大大减缓，减少非特异性T细胞扩增的干扰，实验窗口期长（8-12周）；

4) 重建的免疫细胞谱系相对单一：外周血主要重建T细胞，免疫器官重建T/B细胞。

in vivo CAR-T研究的适用场景：

早期发现与筛选

1) 转导有效性验证：快速筛选多种CAR结构、注射不同病毒或非病毒载体后能否成功感染人源T细胞并在体内产生功能性CAR-T细胞；

2) 抗肿瘤药效评估：监测肿瘤体积变化，评估in vivo生成的CAR-T细胞能否清除构建好的人源肿瘤；

3) 自免疾病疗效评估：通过监测B细胞的清除效果，评估in vivo生成的CAR-T细胞对B细胞介导的自身免疫性疾病的治疗效果；

4) 初步安全性评估：观察是否出现急性毒性反应，如细胞因子释放综合征（CRS）。

2
CD34+ 造血干细胞 (huHSC) 重建模型

机制

NOG-EXL小鼠辐照后静脉注射CD34+ HSC，重建多谱系、长期稳定的人源免疫系统。

特性

1) 现货供应，即订即用，有效缩短准备时间；支持长周期造模，适用于更广泛的研究领域；

2) 多种免疫细胞重建：人源T、B及髓系细胞，更模拟人源免疫细胞组成，为in vivo CAR-T功能研究提供最接近临床的微环境；

3) 重建具有供体差异性。

in vivo CAR-T研究的适用场景：

临床前综合评估有效性和安全性

1) 转导有效性验证：注射的载体能否成功感染人源T细胞并在体内产生功能性CAR-T细胞；

2) 评估抗肿瘤疗效和持久性: 在更贴近临床的免疫微环境中研究in vivo CAR-T的功能、耗竭和记忆形成；

3) 自免疾病疗效评估：通过监测B细胞的清除效果，评估in vivo生成的CAR-T细胞对B细胞介导的自身免疫性疾病的治疗效果；

4) 全面预测安全性：

• 可检测人源细胞因子（IL-6、IFN-γ等）释放，精准预测细胞因子释放综合征（CRS）
• 支持全面评估"on-target, off-tumor"毒性
• 研究免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：虽然机制复杂，但huHSC模型为研究神经毒性提供了更好的体内平台。

小结

In vivo CAR-T细胞疗法在肿瘤[2]、自身免疫疾病[3]、纤维化疾病[4]及衰老[5]的治疗领域有了初步的探索和应用，其研究正处在一个极其活跃的爆发期。

基于重度免疫缺陷NOG系列模型小鼠构建的HIS模型是推动in vivo CAR-T疗法从概念走向临床的不可或缺的工具：huPBMC重建模型是早期发现与筛选的“先锋”，huHSC重建模型是临床前综合评估的“法庭”，用于最终审判疗效及安全性。两者结合，为新兴in vivo CAR-T细胞疗法提供坚实可靠的临床前数据包，加速研发，最大限度地降低临床开发风险，最终造福患者。

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标准化的实验动物模型
助力新型in vivo CAR-T细胞疗法

可稳定供应品类丰富的重度免疫缺陷的NOG系列小鼠，研发人员可自行注射免疫细胞进行人源化重建：

NOG系列小鼠，该系列模型遗传稳定、高健康标准、国内外认可度高。

NOG
hIL-2 NOG
NOG-dKO
hIL-15 NOG
NOG-EXL
NOGF
NOG-W41
NOGF-hIL15

现货HIS模型：

huPBMC重建模型：PBMC供体经过预筛选和重建验证，可锁定供体，持续供应；

huHSC-NOG-EXL模型：每只小鼠均进行免疫重建验证，可提供HSC移植后7周末的流式验证数据，保证hCD45+（%）＞25%。

如果您正在从事CAR-T或其它肿瘤免疫疗法的研发，希望了解更多关于免疫系统人源化模型的技术细节和案例数据，欢迎联系我们！

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参考文献

[1] Zhang, W., Huang, X. In vivo gene editing and in situ generation of chimeric antigen receptor cells for next-generation cancer immunotherapy. J Hematol Oncol 17, 110 (2024). https://doi.org/10.1186/s13045-024-01633-7

[2] Xu, Jia et al. In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. The Lancet, Volume 406, Issue 10500(2025). https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01030-X/fulltext

[3] Wang Q, Xiao Z, Zheng X, et al. In vivo CD19-CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med 2025, DOI: 10.1056/NEJMc2509522

[4] Yan, J., Wang, SY., Su, Q. et al. Targeted immunotherapy rescues pulmonary fibrosis by reducing activated fibroblasts and regulating alveolar cell profile. Nat Commun 16, 3748 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59093-7

[5] Zhang, Zihan et al. Cardiolipin-mimic lipid nanoparticles without antibody modification delivered senolytic in vivo CAR-T therapy for inflamm-aging. Cell Reports Medicine, Volume 6, Issue 7, 102209(2025). https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00282-4